Prävention und Früherkennung

Kolorektale Tumoren im Darmzentrum
Gastroenterologie
Prävention und Früherkennung

1. Einführung
2. Epidemiologie
3. Ursachen
4. Risikofaktoren
5. Die Begriffe Prävention und Früherkennung
6. Vom Adenom zum Karzinom
7. Frühdiagnostik
8. Polypen
9. Stadien des Kolonkarzinoms
10. Rolle der Vorsorgekoloskopie

1. Einführung

In der Diagnostik und Therapie kolorektaler Tumoren kommt der Gastroenterologie eine Schlüsselfunktion zu. Sie stützt sich dabei wesentlich auf die Endoskopie, die von entschei-dender Bedeutung in Vorsorge, Früherkennung, Diagnostik, interventioneller Therapie (Po-lypektomie) und Nachsorge kolorektaler Tumoren ist. Endoskopische Untersuchungen schließen die Proktoskopie, die Rektoskopie, die Koloskopie, die Doppelballonkoloskopie, den endoskopischen Ultraschall sowie die endoskopisch und endosonographisch geführte Punktion (Biopsie) und neuerdings die Kapselendoskopie ein. Sie ermöglichen eine sichere histologische Diagnostik von kolorektalen Tumoren und eine Evaluation der lokalen Tumor-ausdehnung (T-, N-Stadium). Mittels interventioneller Techniken (z. B. Schlingenektomie und endoskopische Mucosaresektion bzw. Submukosadissektion) können kolorektale Adenome und Frühkarzinome vollständig entfernt werden. Auch in der palliativen Therapie kolorektaler Tumoren kommt der Endoskopie eine besondere Bedeutung zu. Beispielhaft sind die Lokalbehandlung von Tumorblutungen, die Implantation von kolorektalen Stents bei Tumorstenosen und die Anlage einer PEG-Sonde im Rahmen einer bestmöglichen supportiven Therapie zu nennen.

2. Epidemiologie

Die Zahl der Woche des Deutschen Ärzteblattes vom 14.3.2008: „73.000 Menschen in Deutschland erkranken jedes Jahr neu an Darmkrebs“. Damit ist Darmkrebs bei Männern und Frauen zusammen die häufigste Krebserkrankung.
Darmkrebs ist nach dem Lungenkrebs die zweithäufigste Todesursache bei den Krebserkrankungen; es sterben daran ca. 29.000 Menschen pro Jahr. Zum Vergleich: Im Straßenverkehr sterben pro Jahr ca. 4.500 Menschen. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit für jeden Bundesbürger liegt bei etwa 6% (Brustkrebs etwa 10% aller Frauen).

3. Ursachen

Der Darmkrebs kann im gesamten Dickdarm auftreten. Meist jedoch entsteht er in den zum Darmausgang hin gelegenen Teilen des Darmes. Der Erkrankungsbeginn liegt meistens in einer kleinen Polypenknospe, die über einen Zeitraum von ca. 10 – 15 Jahren zum Darmkrebs heranwachsen kann. Diese Entwicklung läuft über mehrere somatische Mutationen. Ein dominantes Onkogen (K-RAS) und verschiedene Tumorsuppressorgene (p53, DCC, APC) sind regelmäßig daran beteiligt („chromosomal instability pathway“). Die Wahrscheinlichkeit der Polypenbildung nimmt mit steigendem Alter zu. Der Betroffene merkt nichts davon, es gibt keine spezifischen Symptome.
Die Symptome einer fortgeschrittenen Erkrankung sind: Blut im Stuhl, Gewichtsabnahme, Verschlechterung des Allgemeinzustandes und Änderung der Stuhlgewohnheiten.

4. Risikofaktoren

Folgende Risikofaktoren für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms sind bekannt:

  • Erbliche Veranlagung zu Polypen/Darmkrebs
  • Falsche Ernährung, wie z.B. zuviel rotes Fleisch, fette und kohlehydratreiche Speisen, zu wenig
    Ballaststoffe, Schadstoffe in der Nahrung
  • Bewegungsmangel
  • Rauchen
  • Hoher Alkoholkonsum
  • Langanhaltende und schwerwiegende Entzündung der Dickdarmschleimhaut (Colitis ulcerosa)

5. Die Begriffe Prävention und Früherkennung

Vorsorge, Prophylaxe oder Prävention ist zunächst einmal das, was jeder Mensch machen kann, damit eine Erkrankung bei ihm nicht auftritt. Das ist beim Darmkrebs eine Menge. Folgendes vermindert die Gefahr des Auftretens der Erkrankung:

  • Ernährung mit wenig rotem Fleisch, fettarmen und kohlehydratarmen Speisen, viel Ballastund
    Faserstoffen, viel (rohem) Gemüse, Obst und Salat (fünf Portionen/Tag)
  • Ausreichende körperliche Bewegung
  • Aufnahme von viel Kalzium und Folsäure (bei regelmäßigem Alkoholkonsum)
  • Normales Körpergewicht (bei einem BMI > 30 verdoppelt sich das Risiko an Darmkrebs zu
    erkranken)
  • Nicht Rauchen
  • Wenig Alkohol (< 30 g/Tag)
  • Bei Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung senkt die langjährige

Einnahme der Substanz 5-ASA deutlich das Karzinomrisiko. Dies gilt möglicherweise bei Gesunden auch für die Einnahme von ASS, kann jedoch zum jetzigen Zeitpunkt aus verschiedenen Gründen noch nicht sicher belegt bzw. empfohlen werden. Von Früherkennung spricht man, wenn eine bereits aufgetretene Erkrankung erkennt, bevor der Patient etwas von seiner Erkrankung bemerkt, also in diesem Falle, der Patient noch keinerlei
Beschwerden durch einen bereits vorliegenden Darmkrebs hat. Die durch einen Darmkrebs verursachten Symptome wie Gewichtsabnahme, Änderung der Stuhlgewohn-heiten, Blut im Stuhl, Verschlechterung des Allgemeinzustandes sind sämtlich Spätsymptome und sprechen für ein fortgeschrittenes Tumorleiden.

6. Vom Adenom zum Karzinom

Diesem Konzept zufolge ist ein sporadisches Kolonkarzinom ein Resultat der Akkumulation von somatischen Mutationen, die bestimmte biochemische Signalwege blockieren oder verstärken.
Aufgrund der Häufigkeit der Mutationen, die bei Tumoren in verschiedenen Stadien entdeckt werden, konnten die verantwortlichen Schäden in der frühen und späten Phase der Kolonkarzinogenese identifiziert werden. Die bekanntesten Gene, deren Mutationen bestimmte Wege inaktivieren, sind das APC Gen (ein Bestandteil des wnt-Signalweges), Ki-ras Gen (MAP-Kinase-Signalweg) und das p53-Gen, das für die Proliferation und den Zelltod verantwortlich ist.

7. Frühdiagnostik

Bei den bekannten Methoden zur Frühdiagnostik unterscheiden wir verschiedene Methoden der Stuhluntersuchung, endoskopische und radiologische Methoden.

7.1 Stuhltests

Biochemisch (Gujak)

Z.B. hemoCARE-Test, Hämoccult oder hemoFec. Es kommt zu einer Blaufärbung als positive Reaktion. Dabei handelt es sich um eine biochemische Bestimmung der Peroxidase-Aktivität. Mit Evidenzgrad IA konnte eine Senkung der Inzidenz und Mortalität des Kolonkarzinoms (um ca. 15-18%) nachgewiesen werden. Dies beruht im Wesentlichen auf den anschließend durchgeführten Koloskopien. Der Test ist in den Richtlinien der DGVS empfohlen und ist als Kassenleistung ab dem 50. Lebensjahr anerkannt (alle zwei Jahre).

Immundiagnostik

Z.B. immoCARE-C-Test. Es handelt sich um einen Sandwich-Immuno-Assay mit mono- und polyklonalen AK. Humanes Blut kann in kleinen Mengen von bis zu 10 ng/ml nachgewiesen werden.
Das in der Probe vorhandene Hämoglobin reagiert mit Anti-Hämoglobin-AK, die an Goldpartikel gebunden sind. Dieser Mix wandert durch Kapillarkräfte durch eine Membran und erreicht die Testzone, in welcher wiederum Anti-Hämoglobin-AK auf einer Linie gebunden vorliegen. An dieser Linie werden die mit den goldmarkierten Ak beladenen Hämoglobinmoleküle festgehalten und verursachen dadurch eine dunkelviolette Farbe (positives Testergebnis).
Eine weitere Linie ist mit Anti-IgG-AK beladen und erkennt so die überschüssigen Anti-Hämoglobin-AK und hält sie fest. Die Kontroll-Linie weist nach, daß der Probenauftrag und die Probenwanderung über die Testzone hinweg korrekt erfolgt ist.
Dieser Test ist deutlich teurer (ca. 15 €), sensitiver und spezifischer als der biochemische Test, wird aber (noch?) nicht von den Krankenkassen bezahlt und vom Patienten alleine ausgewertet. Dieser Test wurde bislang von der DGVS (Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten) und vom bng (Berufsverband Niedergelassener Gastroenterologen Deutschlands e.V.) nicht empfohlen.

Nachweis der dimeren Form der Pyruvatkinase M2 (M2-PK)

Tumor-M2-PKTM-Test. Die Pyruvatkinase M2 liegt in proliferierenden Zellen in einer tetrameren Form vor. In Tumorzellen tritt eine dimere Form, die sogenannte Tumor-M2-PK auf. Dagegen benutzt der Test monoklonale AK. Auch dieser Test wird nicht von den Krankenkassen bezahlt (ca. 30 €) und vom Patienten alleine ausgewertet. Da auch zu diesem Test noch keine großen Studien vorliegen wird auch er z.Zt. nicht empfohlen.

Nachweis von Tumor-DNA im Stuhl

Nachweis von klassischen Mutationen oder auch DNA-Methylierungen im Stuhl mittels PCR. Z.B. wird die tumorassoziierte, aberrante DNA-Methylierung eines im normalen Kolonepithel nicht exprimierten Gens, wie z.B. des Vimentin-Gens, untersucht. Diese Tests sind bislang noch nicht besser als der biochemische Stuhltest und werden z.Zt. nicht empfohlen.

7.2 Endoskopische Verfahren

Koloskopie

Die Koloskopie ist das zuverlässigste Verfahren zur Detektion kolorektaler Karzinome und Polypen, wenn sie mit hoher Qualität durchgeführt wird. Es besteht hierbei die Möglichkeit sowohl der Biopsieentnahme zur histologischen Diagnostik als auch der Polypektomie als gleichzeitige therapeutische Intervention. Wichtige Qualitätsmerkmale beinhalten die Spiegelung bis zum Coecum, die optimale Darmvorbereitung mit wenig oder keinen verbliebenen Stuhlresten sowie die sorgfältige Inspektion der Darmschleimhaut beim Rückzug. So konnte gezeigt werden, dass die Polypendetektionsrate mit der Rückzugszeit nach Erreichen des Coecums korreliert. Die Rückzugszeit sollte mindestens 6 Minuten betragen. Weitere Qualitätsmerkmale sind die primäre Erkennung von Polypen bei 20 – 50%, sowie übersehene Polypen bei weniger als 10% der Untersuchten. Allerdings hat die Koloskopie auch Limitationen: So werden 4 – 6% der Karzinome übersehen. Auch treten bei der Polypennachsorge in einem Zeitraum von 3 Jahren bis zu 1% Intervallkarzinome auf. Diese sind zum Teil auf übersehene Läsionen zurückzuführen.

Kapselendoskopie des Kolons

Hierbei wird eine Kapsel geschluckt, die kontinuierlich Bilder des gesamten Kolons anfertigt. So ist der gesamte Darm sichtbar, ohne die Unannehmlichkeiten einer Darmspiegelung. Aber wie für die Koloskopie, ist eine vollständige Darmreinigung erforderlich. Auch ist der apparative Aufwand hoch, die Untersuchung wird bislang nur an wenigen Zentren angeboten und sie ist deutlich teurer als eine konventionelle Darmspiegelung. Die Sensitivität der Kapsel-koloskopie Läsionen zu erkennen, ist geringer im Vergleich zu einer konventionellen Koloskopie (Polypen > 6 mm, Sensitivität 64/84%).
Falls Polypen entdeckt werden, ist eine konventionelle Darmspiegelung erforderlich.

7.3 Radiologische Verfahren

Sensitivität und Spezifität der CT-Kolonografie sind in den letzten Jahren angestiegen. In einer Studie waren Koloskopie und CT-Kolonografie bei der Entdeckung von Polypen > 5mm gleichwertig.
In anderen Untersuchungen konnte dieses besonders gute Ergebnis jedoch nicht erzielt werden. Hier war die CT-Kolonografie der Koloskopie zum Teil deutlich unter-legen, der Röntgendoppelkontrastuntersuchung (KE) jedoch überlegen. Die Röntgendoppelkontrastuntersuchung des Dickdarms ist heute weitgehend verlassen worden. Für die Beurteilung der MR-Kolonografie liegen noch zu wenige Studienergebnisse vor. Diagnostische
Probleme bei der CT-Kolonografie können Stuhlreste und eine schlechte Entfaltung des Darmlumens bereiten. Die Detektion flacher, eingesenkter und kleiner Polypen ist schwieriger als die prominenter Polypen. Aufgrund mangelnder Standardisierung sind die Ergebnisse derzeit stark zentrenabhängig.
Hinzu kommen der hohe Preis und die mit der CT-Kolonografie verbundene hohe Strahlenbelastung.
Aus diesen Gründen ist bei einem positiven fäkalen Okkultbluttest (FOBT) oder zur Abklärung eines Tumorverdachts die komplette Koloskopie der Goldstandard.

8. Polypen

Polypen sind für die Entstehung kolorektaler Tumoren von herausragender Bedeutung. Die nachfolgenden Behandlungsempfehlungen stützen sich auf die S3-Leitline „Kolorektales Karzinom“ – Aktualisierung 2008:

Koloskopie

Die komplette Koloskopie stellt das Standardverfahren zur Detektion kolorektaler Polypen und Karzinome dar. Um kolorektale Neoplasien frühzeitig zu erkennen, sollten sich asymp-tomatische Männer und Frauen mit durchschnittlichem genetischem Risiko spätestens ab dem 55. Lebensjahr und dann in 5-10-jährigen Abständen einer kompletten Koloskopie unterziehen.
Polypen sollen komplett entfernt und geborgen werden. Polypen > 5 mm werden durch Schlingenektomie entfernt, Polypen < 5 mm sollen generell mit der Zange komplett entfernt werden.

Polyp im Sigma vor und nach Schlingenabtragung

Histologie

Die histologische Untersuchung jedes Polypen ist obligat.
Ergibt die histologische Untersuchung eines endoskopisch entfernten Polypen mit einer histologisch
karzinomfreien Polypenbasis (R0) ein pT1-Karzinom, soll auf eine onkologische Nachresektion verzichtet werden, wenn es sich um eine low risk-Situation handelt.
In der high risk-Situation ist die radikale chirurgische Behandlung erforderlich, auch wenn die Läsion komplett entfernt wurde.
Die low risk-Situation ist definiert als PT1-Stadium, Submukosainvasion < = 1.000 μm, Grading G1 (gut differenziert) und G2 (mäßig differenziert) und das Fehlen von Lymphgefäßeinbrüchen (L0). Der Nachweis einer Veneninvasion (V-Klassifikation) sollte erwähnt werden, der Stellenwert für eine lokale Therapie ist jedoch nicht sicher belegt.

Nachsorge

Die Nachsorge nach endoskopischer Polypektomie richtet sich nach Größe, Anzahl und Histologie der abgetragenen Polypen.

  1. Beim hyperplastischen Polypen ist keine Nachsorge, sondern eine Kontrolle gemäß Vorsorgeempfehlungen (nach 5-10 Jahren) indiziert (Ausnahme Polyposis-Syndrom).
  2. Beim serratierten Adenom ist das Vorgehen wie bei klassischen Adenomen.
    Nach kompletter Abtragung eines traditionellen serratierten Adenoms, eines gemischten Schleimhautpolypen oder eines sessilen serratierten Adenoms sollte aufgrund des potentiell erhöhten Karzinomrisikos unabhängig vom intraepithelialen Neoplasiegrad eine Kontrollkoloskopie nach 3 Jahren erfolgen.
  3. a) Bei 1 – 2 tubulären Adenomen < 1 cm ohne höhergradige intraepitheliale Neoplasie sollte eine Kontrolle nach 3 – 5 Jahren erfolgen.
    b) Bei einer Adenomgröße von mehr als 1 cm bzw. > = 3 Adenomen, bei tubulovillöser oder villöser Histologie und bei Adenomen mit hochgradiger intraepithelialer Neoplasie und histologisch bestätigter vollständiger Abtragung ist eine Kontrollkoloskopie nach 3 Jahren ausreichend.
    c) Bei Nachweis von mehr als 10 Adenomen sollte das Kontrollintervall kürzer als 3 Jahre sein und unter Berücksichtigung individueller Kriterien (Familienanamnese) festgelegt werden.
    d) Bei histologisch nicht bestätigter vollständiger Abtragung muss auch bei makroskopisch kompletter Abtragung eine zeitnahe (3 Monate, 2-6) Kontrolle erfolgen.
    e) Nach Abtragung großer, flacher oder sessiler Adenome in piece-meal-Technik muss eine kurzfristige Kontrolle der Abtragungsstelle nach 3 Monaten (2-6) erfolgen.
    a – e) Nach unauffälliger Kontrollendoskopie nach 3 Jahren sind weitere Kontrollen in 5jährigen Abständen angezeigt.
  4. Beim pT1-Karzinom mit niedrigem Risiko sind endoskopische Kontrollen nach 6, 24
    Und 60 Monaten angeraten.
  5. Bei pT1-Karzinomen mit hohem Risiko sind nach radikaler chirurgischer Sanierung
    Kontrollendoskopien nach 24 und 60 Monaten angeraten.

9. Stadien des Kolonkarzinoms

Stadium I (T1 und T2, N0): Kleiner Tumor, lokal begrenzt, nur Darmwand betroffen, keine Lymphknoten befallen
Stadium II (T3 und T4, N0): Größerer Tumor, Darmwand durchbrochen, keine Lymphknoten befallen
Stadium III (T1-T4, N1): Fortgeschrittener Tumor jeder Größe, immer mit Befall ein oder mehrerer
Lymphknoten
Stadium IV (Metastasen): Weit fortgeschrittener Tumor, meist mehre Lymphknoten befallen, immer Metastasen in anderen Organen, z.B. Leber, Lunge

10. Rolle der Vorsorgekoloskopie

Seit 2002 ist in Deutschland die Koloskopie in das Krebsfrüherkennungsprogramm aufge-nommen worden. Personen ab dem 56. Lebensjahr können zu Lasten der Krankenkassen untersucht werden.
Nach einer ersten unauffälligen Vorsorge-Koloskopie wird 10 Jahre spä-ter eine zweite Vorsorge-Koloskopie empfohlen. Dadurch soll die Mortalität des kolorektalen Karzinoms gesenkt werden. Bis Ende 2006 wurden in Deutschland 2.2 Mio. präventive Koloskopien (10% der Zielgruppe über 55 Jahre erreicht) durchgeführt; dabei wurde bei knapp einem Prozent ein Kolonkarzinom entdeckt.
Man hat gesehen, daß bei der Vorsorgekoloskopie die Tumoren in einem früheren Stadium entdeckt werden. Dadurch verbessert sich die Prognose dieser Patienten. Auch wenn weltweit bisher noch keine prospektiven Interventionsstudien vorliegen, die den Effekt einer alleinigen Koloskopie zur Senkung von Inzidenz und Mortalität des kolorektalen Karzinoms belegen, so gibt es doch Hinweise auf eine hohe Wirksamkeit eines solchen Darmkrebsfrüherkennungsprogrammes. Man kann damit rechnen, dass die Darmkrebs assoziierte Mortalität durch solche Programme um 60-90 % sinken kann. Dies belegt auch die nationale Polypenstudie aus den USA schon aus dem Jahr 1993. Weiterhin werden Polypen (Adenome), die ja die Vorstufen eines Kolonkarzinoms darstellen (präkanzeröse Läsionen), bei der Untersuchung entfernt. Dadurch wird die Adenom-Karzinom-Sequenz durchbrochen und die Entstehung von Karzinomen verhindert. Somit ist die Vorsorgekoloskopie eine der wenigen Maßnahmen, die Früherkennung mit Vorsorge – nämlich dem Entfernen von Krebsvorstufen – vereint.
Komplikationen bei einer Vorsorgekoloskopie sind selten; sie kommen bei ca. 3/1.000 Koloskopien vor, Perforationen bei ca. 3/10.000 Koloskopien. Bei 2.2 Mio. Untersuchungen sind vier Patienten an den Folgen einer Vorsorgekoloskopie verstorben.
Für eine Vorsorgekoloskopie entscheiden sich Patienten dann, wenn sie mit dem Untersuchungskomfort zufrieden sind und das Risiko im Vergleich zum Nutzen gering ist. Die Inanspruchnahme von Vorsorgeuntersuchungen ist bei den Frauen deutlich höher als bei den Männern.
Diese geschlechtsspezifische Skepsis ist umso bedauerlicher, als das Risiko, an Darmkrebs zu erkranken, für Männer höher ist als für Frauen.

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